Reflexiók az Enamine and Iminium Ion-Mediated Organocatalysis-hez.

 

Zoltan G. Hajos

Korábban a Chemical Research Department-ben, Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, NJ 07110. Jelenleg: 802-A Pompton Road, Monroe Township, NJ 08831.

Keywords: Reflexiók, Enamine, Iminium, Ion-mediated, Organocatalyis

Összefoglalás

Ez a rövid tanulmány Hajós Zoltán reflexióit írja le az Enamine and Iminium Ion-Mediated Organocatalysis értekezéssel kapcsolatban.1,7

A tanulmány megírására az vezetett, hogy inspirálja a vegyészek fiatal generációját általában és a szerves vegyészeket kiváltképpen, hogy folytassák a kiválóságért való törekvésüket. Hadd ajánljam nekik a "Setting the Record Straight" című levelemet 2 a Chemical and Engineering News szerkesztőjéhez, ami a folyóirat 2014. július 7-i számában jelent meg, és később a ResearchGate is leközölte. A levél utolsó mondatában ez állt: "Szeretném hangsúlyozni, hogy 88 éves koromban nem elismerést, hanem elfogulatlan beszámolót kérek". Ha ez így volt 2014-ben, akkor 2021-ben is így kell lennie, amikor elértem a nehezen elérhető 95.5 éves kort.

Valamikor 2006 körül, mint nyugalmazott kutatót visszahívtak a Johnson és Johnson Raritan, NJ-ben levő kutatóintézetébe, hogy részt vegyek David W.C. MacMillan professzor előadásán, aki abban az időben csatlakozott a Princeton University Kémiai Fakultásához, második Alma Materemhez. Dave az Organocatalysis-ről tartott előadást. A szakterület nevét ő javasolta arra a szakmai kihívást jelentő területre, ami a kis molekulákkal katalizált aszimmetriás reakciók birodalma, amelyek közül sok tartozik az úgynevezett "Zöld Kémiá"-hoz. MacMillan professzor előadásának egyik diája két ábrát tartalmazott. Ezek, mint Figure 1. és Figure 2. ennek a tanulmánynak a végén találhatók.

Figure 1. a biciklusos ketol prolinnal katalizált aszimmetriás előállítását mutatja, amint azt 1974-es cikkünkben közöltük3, míg a Figure 2.-ben MacMillan professzor a prolinnal katalizált aldol reakciók különböző reakciómechanizmusát mutatta be. Mondanom sem kell, előadásában 100%-ban hitelt adott munkásságomnak, amit jól ismert.

Később, 2008-ban jelent meg MacMillan professzor cikke: ”The advent and development of organocatalysis”4 NATURE Vol 455|18 szeptember 2008|doi:10.1038/nature07367.

A cikkben MacMillan professzor azt mondja: "A kisméretű szerves molekulák katalizátorként való használata több mint egy évszázada ismert, de csak az elmúlt évtizedben vált az Organocatalysis általános fogalommá és az aszimmetriás reakciók

széles körben alkalmazható területévé. Itt közlöm véleményemet, írta MacMillan professzor, hogy az Organocatalysis területe miért virágzott olyan drámaian az elmúlt évtizedben, majd így folytatta:

1968 és 1997 között csak néhány cikk számolt be kisméretű szerves molekulák aszimmetriás reakciók katalizátoraként való használatáról (a Hajos-Parrish reakció valószínűleg a leghíresebb)." [” the Hajos-Parrish reaction probably being the most famous”].

Egy 2002-ben megjelent Chemical and Engineering News interjú cikkben5 professzor Carlos F, Barbas III. 1974-es cikkünknek3 a következő módon adott hitelt: "Az 1970-es években Zoltan G. Hajos és David R. Parrish, a Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J. kémiai kutatási osztályának szintetikus szerves vegyészeinek prolinnal katalizált intramolekuláris aldol-addiciós reakciói ösztönöztek arra, hogy közelebbről megvizsgáljuk a kis molekulás katalizátorok és enzimek közötti párhuzamokat”.

Ezenkívül említésre méltóak Kendall N. Houk, a UCLA professzorának 2011-es kémiai beszámoló cikkében tett megjegyzései (Paul Ha-Yeon Cheong, Claude Y. Legault, Joann M. Um, Nihan Celebi-Ölcüm és K. N. Houk, Quantum Mechanical Investigations of Organocatalysis: Mechanizmusok, reaktivitások és szelektivitások, Chem. Rev. 2011, 111, 5042–5137.6 Ebben a beszámolóban azt mondják: "A Hajos-Parrish reakciót olykor az első organokatitikus enantiószelektív transzformációnak tekintik (1971)."

Ezzel elérkeztünk a Nobel Bizottság "Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2021" című 2021. október 6-i tanulmányához.1

Ennek az 5. oldalán azt írják, hogy "Wiechert és munkatársainak cikke meglehetősen lakonikus, és nem ad tájékoztatást a reakció lehetőségeiről (scope) és mechanizmusáról. Ezzel szemben Hajos és Parrish egy ma már elavult karbinolaminnal kapcsolatos mechanizmust javasolt, pedig a reakció enamin-katalízissel megy végbe. Ennél azonban talán fontosabb- írják, hogy a szerzők felismerték, hogy a prolin katalizátor ugyanolyan szerepet játszik, mint egy enzim.

Álljunk meg itt egy pillanatra. Amikor 1974-ben benyújtottam a kéziratot a Journal of Organic Chemistry-hez, az egyik bíráló azt akarta, hogy törüljem azt a mondatot, amely a prolinra, mint egyszerű enzimre utal (” referring to proline as a simple enzyme”). Csak, amikor közöltem, hogy e mondat nélkül nem fogom publikálni a cikket, volt valaki, aki a cikket, az ominózus mondattal együtt, mégis átengedte közlésre. Az egyértelműség kedvéért hadd másoljam és illesszem be a mondatot a közleményünkből, amint az a J.Org.Chem., 1974, 39, 12, 1615-1621 ,1619. oldalán a Discussion utolsó négy sorában megjelent.3

"We believe our results may be considered an example of a simplified model of a biological system in which (S)- (-)-proline plays the role of an enzyme."

"Úgy gondoljuk, hogy eredményeink egy biológiai rendszer egyszerűsített modelljének tekinthetők, amelyben az (S)- (-) -prolin egy enzim szerepét játssza."

 

 

Az 1619. oldalon található Discussion első néhány sora magyarul a következőképpen hangzik: "Az eddig összegyűlt bizonyítékok alapján az (S)- (-) -prolinnal katalizált aszimmetriás szintézis két lehetséges mechanizmusát tételezzük fel. Az első egy protonált enamin és egy oxazolidon gyűrű kialakulását jelentené.

A (-) -ephedrinnel végzett kísérlet látszólag erősen alátámasztaná mind az oldalláncban való enamin képződését, mind az oxazolidin vagy oxazolidon gyűrű kialakulását, amely magában foglalja az aszimmetriás reagens második funkcionális csoportját.

Hadd mutassam meg az ábrát, amint az a Discussion 5. sora alatt a J.Org. Chem.,1974, 39, 1619. oldalán a már idézett Hajos-Parrish-cikkben3 megjelent.

 

Az 1974-es cikkünkben ezen ábra alatti szöveg azt mondja: "Kezdeti eredményeink azonban nem erősítették meg a triketon aszimmetriás átalakításában (S)-(-) -prolinnal 180 víz jelenlétében, a 180-as beépülését az optikailag aktív (+) -ketolba, ami a fent javasolt mechanizmus előfeltétele,"

Három fontos dolgot kell megemlítenünk:

1. az 1974-es cikkünkben közölt átmeneti szerkezet (lásd fenti ábra) megegyezik a napjainkban javasolt szerkezettel, vagyis megfelel az enamin mechanizmusnak.

2. bárki, aki a fent leírt kísérleteket jelzett vízzel elvégzi, majd tömegspektrogáfiával folytatja, a kísérleti eredmények alapján egy alternatív mechanizmust kell javasoljon.

3. az eredményeket "kezdeti eredmények"-nek nevezve hangsúlyoztam, hogy az elméleti megfontolások kezdetén vagyunk. (”Preliminary results, however, in the asymmetric conversion of the triketone 1 with (S)-(-)-proline in the presence of 180-labeled water did not seem to confirm 180 incorporation into the optically active ketol (+)- 2, a prerequisite of the above-proposed mechanism”.)3

 

A kutatómunkát 1970. november 3-i lemondásom miatt nem folytathattuk. Nyilvánvaló, hogy egy másik ipari, vagy tudományos laboratóriumban sem lehetett a kísérletezést folytatni. Ez és nem a szerző szűklátókörűsége volt az oka annak, hogy "ezeket a vizsgálódásokat a szerzők nem folytatták", amint azt a Kémiai Nobel-bizottság által írt esszében helyesen leírták (” these studies were not followed up by the authors”).

 

 

 

 

Figure 1.

Figure 2

.

 

 

Hivatkozások

1.     Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2021. Enamine and

Iminium Ion-Mediated Organocatalysis. The Nobel Committee for Chemistry.

2.     Setting the Record Straight. Letters, Chemical & Engineering News, July 7, 2014, Volume 92, Issue 27.

3.     Asymmetric Synthesis of Bicyclic Intermediates of Natural Product Chemistry

Zoltan G. Hajos* and David R. Parrish, J.Org.Chem., 1974,39,1615 – 1620.

4.     Nature|Vol 455| 18 September 2008| doi: 10.1038/nature07367. The advent and

development of organocatalysis, David W.C. MacMillan.

5.     Carlos F. Barbas III. in Science & Technology, February 25, 2002, Volume 80,

Number 8, CENEAR 80 08 p. 33 ISSN 009-2347.

6.     Paul Ha-Yeon Cheong, Claude Y. Legault, Joann M. Um, Nihan Celebi-Ölcüm, and K. N. Houk, Quantum Mechanical Investigations of Organocatalysis: Mechanisms, Reactivities, and Selectivities, Chem. Rev. 2011, 111, 5042–5137.

7.     Az eredeti angol nyelvű közlemény: “Reflections to the Enamine and Iminium Ion-Mediated Organocatalysis”. ResearhGate October 27, 2021.